Διερεύνηση του μηχανισμού δράσης φυσικού και εδώδιμου προϊόντος στην παθοφυσιολογία του καρκίνου του προστάτη: Μελέτη μονοχορήγησης και συγχορήγησης με χημειοθεραπευτικό φάρμακο

Διδακτορική Διατριβή 22830 51 Αναγνώσεις

Πρωτότυπος Τίτλος:
Διερεύνηση του μηχανισμού δράσης φυσικού και εδώδιμου προϊόντος στην παθοφυσιολογία του καρκίνου του προστάτη: Μελέτη μονοχορήγησης και συγχορήγησης με χημειοθεραπευτικό φάρμακο
Συγγραφέας:
Γιώτη, Αικατερίνη, Αθανάσιος
Επιβλέπων καθηγητής:
Τέντα, Ρωξάνη
Περίληψη:
Εισαγωγή: O καρκίνος του προστάτη αποτελεί τον δεύτερο πιο συχνό καρκίνο και την έκτη πιο συχνή αιτία θανάτου από καρκίνο στους άνδρες. Η αδριαμυκίνη χρησιμοποιείται ευρέως ως χημειοθεραπευτικό φάρμακο σε μια πληθώρα νεοπλασιών, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του προστάτη, όμως προκαλεί πολλές παρενέργειες στους ασθενείς οι οποίες εκδηλώνονται ακόμα και μετά από δεκαετίες. Για το λόγο αυτό, αποτελεί επιτακτική ανάγκη, η ανάδειξη μορίων τα οποία θα μειώνουν την τοξικότητα της αδριαμυκίνης στα φυσιολογικά κύτταρα χωρίς να επηρεάζουν τη δράση της έναντι των καρκινικών κυττάρων, και αν είναι δυνατό, ακόμα και να την ενισχύουν. Τις τελευταίες δεκαετίες, μια πληθώρα φυσικών προϊόντων έχουν μελετηθεί για την πιθανή αντικαρκινική τους δράση, όταν χορηγούνται είτε μόνα τους είτε σε συνδυασμό με άλλους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες.
Σκοπός: Στην παρούσα μελέτη παρασκευάστηκαν δύο φυτικά προϊόντα, το SEE (Silymarin Enriched Extract = Εμπλουτισμένο Εκχύλισμα Σιλυμαρίνης) και το GGE (Glycyrrhiza Glabra Extract = Εμπλουτισμένο Κλάσμα σε Γκλαμπριδίνη από το φυτό Glycyrrhiza Glabra), από τα φυτά Silybum marianum (Asteraceae) και Glycyrrhiza glabra (Fabaceae) αντίστοιχα, με απώτερο στόχο να μελετηθεί η επίδρασή τους στον πολλαπλασιασμό των ανδρογονο-ανεξάρτητων καρκινικών προστατικών κυττάρων (PC-3), όταν χορηγούνται μόνα τους ή σε συνδυασμό με την αδριαμυκίνη. Παράλληλα, μελετήθηκαν κάποιες παράμετροι του μηχανισμού δράσης των δύο εκχυλισμάτων, δίνοντας έμφαση στη μελέτη του μηχανισμού της αυτοφαγίας. Η αυτοφαγία αποτελεί έναν ενδογενή μηχανισμό αποδόμησης συστατικών του κυττάρου μέσω των λυσοσωμάτων, ενώ μέχρι σήμερα ο ρόλος της αυτοφαγίας στην εξέλιξη ή αναστολή του καρκίνου παραμένει διφορούμενος.
Μεθοδολογία: Πραγματοποιήθηκε επίδραση των φυτικών εκχυλισμάτων SEE και GGE, καθώς και των καθαρών ουσιών σιλίμπινη και σιλικριστίνη (δραστικές ουσίες του εκχυλίσματος SEE), είτε ως μονοχορήγηση είτε ως συγχορήγηση με την αδριαμυκίνη και εκτιμήθηκε η αναστολή του κυτταρικού πολλαπλασιασμού μέσω της δοκιμασίας ΜΤΤ. Ακολούθως, μελετήθηκαν μέσω κυτταρομετρίας ροής, πιθανές μεταβολές στον κυτταρικό κύκλο, στην απόπτωση και στην αυτοφαγία, ενώ παράλληλα αξιολογήθηκε η έκφραση γονιδίων και πρωτεϊνών – δεικτών της αυτοφαγίας, μέσω αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης πραγματικού χρόνου και μεθόδων ανοσοαποτύπωσης. Με τη χρήση ηλεκτρονικής μικροσκοπίας διέλευσης αποτυπώθηκαν αυτοφαγικές δομές, ενώ παράλληλα με τη χρήση φασματοσκοπίας NMR εκτιμήθηκαν αλλαγές στο μεταβολικό προφίλ των κυττάρων.
Αποτελέσματα: Η μονοχορήγηση με αδριαμυκίνη, SEE, σιλιμπινίνη ή σιλυκριστίνη αναστέλλει δοσο-εξαρτώμενα τον πολλαπλασιασμό των PC-3 κυττάρων. Ειδικότερα, η σιλιμπινίνη είναι πιο δραστική από την σιλυκριστίνη, ενώ παράλληλα η κυτταροστατική της δράση είναι ανάλογη του ολικού εκχυλίσματος SEE, υποδηλώνοντας ότι η δράση του SEE οφείλεται κυρίως στην σιλιμπινίνη. Επιπλέον, οι συγχορηγήσεις αδριαμυκίνης-SEE, αδριαμυκίνης-σιλιμπινίνης και αδριαμυκίνης-σιλυκριστίνης παρουσιάζουν αθροιστική κυτταροστατική δράση έναντι των PC-3 κυττάρων, μειώνοντας σημαντικά την απαιτούμενη δραστική συγκέντρωση της αδριαμυκίνης. Ειδικότερα, η συγχορήγηση Αδριαμυκίνης-SEE, σε ένα πρώτο χρόνο ενισχύει την επαγώμενη από την Αδριαμυκίνη προστατευτική αυτοφαγία των κυττάρων, στην συνέχεια όμως προκαλεί αναστολή της λύσης των αυτοφαγο-λυσοσωμάτων, οδηγώντας τελικά τα κύτταρα σε θάνατο μέσω του μηχανισμού της απόπτωσης.
Αντίστοιχα, το εκχύλισμα GGE αναστέλλει δοσοεξαρτώμενα τον πολλαπλασιασμό των PC-3 κυττάρων ενώ η συγχορήγηση αδριαμυκίνης-GGE παρουσιάζει σημαντική αθροιστική δράση, μειώνοντας επίσης την απαιτούμενη δραστική συγκέντρωση της αδριαμυκίνης. Η συγχορήγηση αδριαμυκίνης-GGE ενισχύει σημαντικά τόσο την αυτοφαγία όσο και την απόπτωση των κυττάρων οδηγώντας σε αυξημένο κυτταρικό θάνατο.
Καταλήγοντας, και τα δύο εκχυλίσματα που δοκιμάστηκαν στην παρούσα μελέτη, ενισχύουν σημαντικά την επίδραση της αδριαμυκίνης έναντι των PC-3 κυττάρων, προσβλέποντας πιθανώς μελλοντικά στη χορήγηση μικρότερης δόσης Αδριαμυκίνης στους ασθενείς, ώστε να περιοριστούν οι παρενέργειες διατηρώντας όμως την επιθυμητή φαρμακολογική δράση.
Ημερομηνία κατάθεσης:
2019-12-30
Γλώσσες Τεκμηρίου:
Ελληνικά
Θεματικές Κατηγορίες:
Φαρμακολογία
Διατροφή (Γενικά). DRI’s
Λοιπά Θέματα:
Καρκινοπαθείς - Διατροφή
Καρκίνος - Διαιτολογικές απόψεις
Προστάτης - Καρκίνος
Φαρμακευτικά φυτά
Λέξεις-κλειδιά:
αυτοφαγία, γλυκόριζα, σιλυμαρίνη, αδριαμυκίνη, καρκίνος προστάτη
Περιγραφή:
165 σ.:εικ.,πίν.,διαγρ.,χάρτες,σχ.
Άδεια χρήσης:
19429 Αναφορά Δημιουργού – Μη Εμπορική Χρήση – Όχι Παράγωγα Έργα 4.0

AikateriniGioti.pdf

5 MB